На главную ДЛЯ НОВИЧКОВДЛЯ НОВИЧКОВ СОБЫТИЯ КАРТА САЙТА ПРЕСС-СЛУЖБА
ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ДАТЫ ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ О ПРОЕКТЕ
ДЛЯ ИНВЕСТОРОВДЛЯ ИНВЕСТОРОВ КОМПАНИИ ГОСТЕВАЯ НАГРАДЫ
SWITCH TO ENGLISH СТАТЬИСТАТЬИ БАЗА ДАННЫХ ФОРУМ КОНТАКТЫ
поиск по сайту  
подписка  


Биотерроризм

Биокомпьютеры

С-пептид. Часть III.

С-пептид. Часть II

С-пептид. Часть I.

Инсулин. Часть II.

Инсулин. Часть I.

Атипичная пневмония. Часть II.

Атипичная пневмония. Часть I.

Геносистематика - что это такое Часть 2.

ДНК или РНК: кто более матери-Природе ценен?

Будущее коммерческого внедрения генетически модифицированных организмов в странах европейского союза

Простая модель реакции организма на внешние воздействия

Некоторые современные подходы к терапии болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера. Молекулярно-биологический аспект. Часть II

Болезнь Альцгеймера. Молекулярно-биологический аспект. Часть I

Болезнь Альцгеймера. От описания симптомов - к молекулярным механизмам.

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 5

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 3

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 2

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 1

«Страшная» еда

Эглин

Почему философия не удовлетворяет биолога?

Инвестиционная привлекательность Российского рынка биоинформатики и биотехнологий

Геносистематика - что это такое.

Эндотоксины Bacillus thuringiensis

Диабет. (часть II)

Вешенка и человек

Диабет. (часть I)

Почему ограничены размеры бактериальной колонии?

Функциональная роль остеопонтина в развитии и реконструкции костной ткани.

Структура и некоторые свойства белка остеопонтина.

Проблемы инвестирования в биотехнологические разработки для сельского хозяйства.

Роль метилирования ДНК в канцерогенезе.

Жизнь и смерть овечки Долли

Дню борьбы с проказой посвящается...

Бактерии, приносящие миллиард.

Дню борьбы со СПИДом - достойные проводы!

Современная лаборатория молекулярной биологии.

Интервью с вампирчиком.


Наши статьи


Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA)


Часть 2.

Строение системы генов HLA

Комплекс генов HLA (рис. 1) компактно расположен на коротком плече 6 аутосомной хромосомы, занимает 3500 kb (тысяч пар оснований) и содержит более 220 генов [1]. В состав HLA входят три группы генов.


Рис. 1. Упрощенная молекулярная карта главного комплекса гистосовместимости человека. Высокополиморфные (классические) гены HLA выделены красным, псевдогены - желтым, неполиморфные или низкополиморфные (неклассические) гены HLA - зеленым. Розовым показаны высокополимофные MICA и MICB (MHC class I chain related genes) гены, голубым и синим - TAP и LMP гены, кодирующие транспортные белки и субъединицы протеосом [1].

Наиболее удаленные от центромеры гены кодируют молекулы I класса HLA -B, -C, и -A. Следует отметить, что молекулы антигенов HLA обеспечивают презентацию иммунодоминантных пептидов, против которых будет развиваться иммунный ответ. Однако физиологическая функция аллелей и кодируемых ими HLA-антигенов, относящихся к различным классам HLA, в значительной степени различается. Антигены HLA класса I осуществляют взаимодействие с Т-эффектором-киллером при помощи корецептора CD8. В результате этого взаимодействия происходит индукция Т-киллера против иммунодоминантного пептида, экспонированного на поверхности клеток-мишеней. При этом антигенный пептид распознается в комплексе с HLA-антигеном класса I, идентичным локализованному на Т-киллере. В итоге клетки-мишени Т-киллером уничтожаются. Кроме того, классические молекулы HLA I класса взаимодействуют c KIR и некоторыми ILT рецепторами NK-клеток1. Молекулам HLA I класса принадлежит также и физиологическая функция обеспечения взаимодействия между всеми другими ядросодержащими клетками организма, вплоть до взаимодействия нейрон-синапс [2]. Для всех вышеуказанных локусов HLA класса I установлен выраженный аллельный полиморфизм.

В последние годы в пределах I класса системы HLA открыты новые (неклассические) локусы - E, F, G, H (псевдоген, экспрессируется на уровне РНК), J (псевдоген)[3, 11, 12, 13], для большинства из которых пока не выявлено наличие аллельного полиморфизма и не определены биологические функции. Предполагается, что молекулы HLA-G экспрессируются на экстраворсинчатом трофобласте, клетках фетального происхождения, инвазирующих материнскую ткань плаценты [14], и взаимодействуют с KIR и некоторыми ILT рецепторами NK-клеток. Молекулы HLA-E являются лигандами для рецепторов NK-клеток, представляющих собой гетеродимеры CD94, ковалентно связанные с NKG2D2[7]. Лигандами для NKG2D являются также молекулы MICA и MICB. Гены MICA и MICB расположены рядом с генами MHC I класса, но отличаются от них экзон-интронной организацией. Кроме того, молекулы MICA экспрессируются в основном на фибробластах и эпителиальных клетках. Тем не менее предполагают, что цепь молекулы MICA сходна с цепями молекул MHC I класса и способна связывать пептиды и другие короткие лиганды. Молекулы MICA и MICB распознаются интестинальными межэпителиальными T-клетками, несущими на поверхности TCRG и TCRD3. В этом взаимодействии участвуют альфа-1/альфа-2 домены молекул MIC, причем процессинг антигена для этого не является необходимым [9]. Таким образом, молекулы MICA и MICB способны регулировать протективную функцию интестинальных межэпителиальных Т-клеток. Взаимодействие MIC с NKG2D стимулирует цитолитическую активность естественных киллеров и γ/δ Т-клеток4 против трансфектантов и эпителиальных опухолевых клеток, экспрессирующих МICA.

Между генами HLA I и II классов расположены гены, кодирующие молекулы III класса. Среди них выделяют суперсемейства C (факторы комплемента, которые вовлечены в процессы элиминации чужеродных антигенов) и G (функции окончательно не выяснены, но предполагается, что продукты экспрессии отдельных генов данного семейства участвуют в процессе созревания лейкоцитов)[15]. MHC кластер генов комплемента (MCGC) состоит из 13 структурных генов, псевдогенов и генных сегментов. Между генами комплемента Bf и C4 расположены гены RD, SK12W, DOM3Z и RP1 [5]. Продукты экспрессии этих генов (за исключением RP1) участвуют в метаболизме РНК. Ген RD кодирует субъединицу фактора элонгации транскрипции, необходимого для регуляции генной экспрессии [6], SK12W - ген РНК-геликазы [4]. DOM3Z представляет собой ген ядерного протеина, гомолог которого у дрожжей образует комплекс с экзорибонуклеазой, RP1 (или STK19) кодирует одну из ядерных киназ. Поскольку потенциальной функцией протеинов DOM3Z и SK12W является утилизация деградированной ядерной и цитоплазматической РНК, предполагают, что эти гены могут быть связаны с предрасположенностью к системной красной волчанке (при этом заболевании нарушен процесс удаления продуктов апоптоза) [6].

Молекулы II класса кодируют ближайшие к центромере гены локуса HLA -DP, -DQ и -DR. Антигены HLA класса II (альфа-бета гетеродимеры) обеспечивают взаимодействие антиген-презентирующей клетки с Т-хелпером при помощи корецептора CD4, что ведет к формированию популяции Th1- и Th2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а другие являются необходимым компонентом в индукции Т-киллеров [2]. Kelly et. al. обнаружили еще два гена - DMA и DMB, расположенные между HLA-DP и HLA-DQ. Функция генов локуса DM заключается в обеспечении корректного транспорта молекул II класса из эндоплазматического ретикулума и стабильного связывания альфа-бета гетеродимеров со специфическими пептидами [16]. Morris et al. и Fling et al. предположили, что HLA-DMB и DMA кодируют субъединицу функционального гетеродимера, необходимого для презентации антигена [19, 20]. Weber et al. в 1996 году установили, что молекулы DM играют очень важную роль в освобождении антигенсвязывающей щели от Ii, так как обладают сродством к CLIP5 [21].

Среди генов II класса также установлены локусы DNA, DOA и DOB. Предполагают, что молекулы HLA - DO совместно с молекулами HLA - DM принимают участие в генетической рестрикции6 при распознавании антигена [17]. Liljedahl et al. обнаружили, что молекулы DO находятся в лизосомах B-клеток и образуют стабильные комплексы с молекулами DM. Транспорт молекул DO из эндоплазматического ретикулума возможен только в составе таких комплексов [22]. В 1984 году Spielman et al. обнаружили ген DZA (DNA)[24]. Предполагают, что ген DZA может быть связан с DOB [25]. Между локусами DNA и DO располагаются важные в функциональном отношении гены. Одни из них - TAP 1 и TAP 2 - являются генами со сравнительно низким уровнем экспрессии. Они кодируют молекулы, которые вовлечены в транспорт антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум. Другие локусы - LMP 2 и LMP 7 содержат гены, кодирующие низкомолекулярные белки протеосом, участвующие в процессинге и деградации антигенов. Исследования van Endert et al. продемонстрировали высокую степень неравновесия по сцеплению между TAP1 и LMP7 [23]. За последние годы границы системы HLA расширились также и в сторону центромеры. Например, открыт ранее неизвестный псевдоген локуса HLA-DP, названный DPA 3 [18].

Как говорилось ранее, система HLA является чрезвычайно полиморфной. Благодаря применению современных молекулярно - генетических подходов к изучению системы HLA, помимо открытия новых локусов происходит также определение все большего количества аллельных вариантов генов ранее известных участков хромосом.

Результатом разнообразия аллелей HLA на генетическом уровне является образование молекул, различающихся по структурным и функциональным характеристикам. В следующей статье мы попробуем рассмотреть в целом строение и распределение на разных клетках организма человека молекул MHC.

Автор статьи: к.м.н. Грудакова Е. Г.

обсудить на форуме>

См. также Часть 1.


1 Иммуноглобулиноподобные рецепторы KIR (killer inhibitory receptor), экспрессирующиеся только на NK-клетках, подавляют цитолитическую активность NK-клеток в случае распознавания ими аутологичных молекул MHC I класса на клетках-мишенях [8].

ILT(immunoglobulin like transcripts), которые также называют LIR (leukocyte Ig-like receptor) и MIR (macrophage Ig-like receptor) - это Ig-подобные рецепторы, экспрессирующиеся в основном на B, T и миелоидных клетках [7].

2 СD94 и NKG2D также являются KIR, но относятся к семейству С-лектинов [8].

3 TCR - Т-клеточный рецептор, основная часть которого служит для распознавания антигенного пептида и является гетеродимером [8]. TCRG и TCRD - вариант TCR с вариабельным регионом V-δ-1 γ/δ, т.е. содержащий полипептидные цепи γ и δ.

4 T-клетки, экспрессирующие TCRG и TCRD, способны распознавать антиген вне комплекса с молекулой МHC. Эти клетки составляют от 70 до 90% γ/δ межэпителиальных Т-клеток кишечника.

5 Ii ( инвариантная цепь) - протеин, образующий комплекс с альфа/бета цепями молекулы MHC II класса, с целью предотвращения связывания эндогенных пептидов с молекулами MHC. CLIP - короткий внутренний фрагмент Ii.

Геликазы - ферменты, необходимые для нормальной репликации и репарации ДНК, рекомбинации, транскрипции, сплайсинга РНК и транскрипции.

6 Феномен генетической рестрикции заключается в том, что клетки, представляющие антиген, и реагирующие с ними Т-лимфоциты должны быть сингенны, то есть взаимодействующие клетки должны иметь один и тот же генотип MHC [8]. Если клетка, презентирующая антиген, будет отличаться по генотипу, то она не сможет представить комплекс "антиген-пептид", так как иммунный ответ будет развиваться уже на антигены МНС данной клетки. Таким образом, этот феномен лежит в основе механизма распознавания "своего" и "чужого".



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
  1. James Robinson, Matthew J. Waller, Peter Parham, Julia G. Bodmer and Steven G. E. Marsh. IMGT/HLA Database-a sequence database for the human major histocompatibility complex. // Nucleic Acids Research - 2001 - Vol. 29 - No. 1 - p210-213
  2. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000 г. - № 8 - С.7 - 16.
  3. Duquesnoy R.J., Trucco M. Genetic basis of cell surface polymorphisms encoded by the major histocompatibility complex in humans // Crit.Rev.Immunol.- 1988.- Vol.8.- P.103- 145.
  4. AW Dangel, L Shen, AR Mendoza, LC Wu and CY Yu. Human helicase gene SKI2W in the HLA class III region exhibits striking structural similarities to the yeast antiviral gene SKI2 and to the human gene KIAA0052: emergence of a new gene family. // Nucleic Acids Research - 1995 - Vol 23 - Issue 12 -p2120-2126.
  5. Yang Z, Yu CY. Organizations and gene duplications of the human and mouse MHC complement gene clusters. // Exp Clin Immunogenet - 2000 - No.17(1) - p1-17
  6. Yang Z, Qu X, Yu CY. Features of the two gene pairs RD-SKI2W and DOM3Z-RP1 located between complement component genes factor B and C4 at the MHC class III region. // Front Biosci - 2001 - Aug 1 - No 6:D927-35.
  7. Borrego F, Kabat J, Kim DK, Lieto L, Maasho K, Pena J, Solana R, Coligan JE. Structure and function of major histocompatibility complex (MHC) class I specific receptors expressed on human natural killer (NK) cells. // Mol Immunol - 2002, Feb - No. 38(9) - p637-60.
  8. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // Москва "Медицина" - 1999 - стр.52-53, 223-225.
  9. Groh, V.; Steinle, A.; Bauer, S.; Spies, T. Recognition of stress-induced MHC molecules by intestinal epithelial gamma-delta T cells. // Science - 1998 - No 279: p1737-1740.
  10. Bauer, S.; Groh, V.; Wu, J.; Steinle, A.; Phillips, J. H.; Lanier, L. L.; Spies, T Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. // Science -1999 - No 285 - p727-729.
  11. Messer G., Zemmour J., Orr H.T., Parham P., Weiss E.H., Girdlestone J. HLA-J: A second inactivated Class I HLA gene related to HLA-G and HLA-A: Implications for the evolution of the HLA-A related genes // J. Immunol.- 1992.- Vol.148.- P.4043.
  12. Ragoussis J., Bloemer K., Pohla H., Messer G., Weiss E.H., Ziegler A. A physical map including a new class I gene (cda12) of the human major histocompatibility complex (A2/B13 haplotype) derived from a monosomy 6 mutant cell line // Genomics.- 1989.- Vol.4.- P.301.
  13. Trowsdale J., Ragoussis J., Campbell R.D. Map of the Human Major Histocompatibility Complex // Immunol.Today.- 1991.- Vol.12.- P.443- 446.
  14. Коненков В. И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. // Новосибирск - 1999г.
  15. Ribas G, Neville M, Wixon JL, Cheng J, Campbell RD "Genes encoding three new members of the leukocyte antigen 6 superfamily, together with genes encoding the regulatory nuclear chloride ion channel protein (hRNCC) and an N omega - dimethylarginine dimethylaminohydrolase homologue, are found in a 30 - kb segment of the MHC class III region. // J Immunol 1999 Jul 1; 163(1): 278 - 87.
  16. Serradell L, Muntasell A, Catalfamo M, Marti M, Costa M, de Preval C, Jaraquemada D.HLA - DM can partially replace the invariant chain for HLA - DR transport and surface expression in transfected endocrine epithelial cells. // Tissue Antigens 1999 May - 53(5): p447 - 58.
  17. Naruse TK, Kawata H, Anzai T, Takashige N, Kagia M, Nose Y, Nabeya, Isshiki G, Tatsumi N, Inoko H. Limited polymorphism in the HLA - DOA gene. // Tissue Antigens 1999 Apr; 53(4 Pt 1): p359 - 65.
  18. Stephens R, Horton R, Humphray S, Rowen L, Trowsdale J, Beck S. Gene organisation, sequens variation and isohore structure at the centromeric boundary of the human MHC. // J Mol Biol 1999 Aug 27; 291(4): 789 - 99.
  19. Morris, P.; Shaman, J.; Attaya, M.; Amaya, M.; Goodman, S.; Bergman, C.; Monaco, J. J.; Mellins, E. An essential role for HLA-DM in antigen presentation by class II major histocompatibility molecules. // Nature 1994 - 368: p551-554.
  20. Fling, S. P.; Arp, B.; Pious, D. HLA-DMA and -DMB genes are both required for MHC class II/peptide complex formation in antigen-presenting cells. // Nature 1994, - 368: p554-558.
  21. Weber, D. A.; Evavold, B. D.; Jensen, P. E. Enhanced dissociation of HLA-DR-bound peptides in the presence of HLA-DM. // Science1996 - 274: p618-620.
  22. Liljedahl, M.; Kuwana, T.; Fung-Leung, W.-P.; Jackson, M. R.; Peterson, P. A.; Karlsson, L. HLA-DO is a lysosomal resident which requires association with HLA-DM for efficient intracellular transport. // EMBO J. 1996 - 15: p4817-4824.
  23. van Endert, P. M.; Lopez, M. T.; Patel, S. D.; Monaco, J. J.; McDevitt, H. O. Genomic polymorphism, recombination, and linkage disequilibrium in human major histocompatibility complex-encoded antigen-processing genes. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1992 - 89: p11594-11597.
  24. Spielman, R. S.; Lee, J.; Bodmer, W. F.; Bodmer, J. G.; Trowsdale, J. Six HLA-D region alpha-chain genes on human chromosome 6: polymorphisms and associations of DC alpha-related sequences with DR types. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1984 - p 81: 3461-3465.
  25. Trowsdale, J.; Kelly, A. The human HLA class II alpha chain gene DZ-alpha is distinct from genes in the DP, DQ and DR subregions. // EMBO J. 1985 - 4: p2231-2237.


Rusbiotech™
Copyright © 2000-2003 Rusbiotech
designed by Интерруссофт © 2003





   Яндекс цитирования    ЧИСТЫЙ ИНТЕРНЕТ - www.logoSlovo.RU   TopList