На главную ДЛЯ НОВИЧКОВДЛЯ НОВИЧКОВ СОБЫТИЯ КАРТА САЙТА ПРЕСС-СЛУЖБА
ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ДАТЫ ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ О ПРОЕКТЕ
ДЛЯ ИНВЕСТОРОВДЛЯ ИНВЕСТОРОВ КОМПАНИИ ГОСТЕВАЯ НАГРАДЫ
SWITCH TO ENGLISH СТАТЬИСТАТЬИ БАЗА ДАННЫХ ФОРУМ КОНТАКТЫ
поиск по сайту  
подписка  


Биотерроризм

Биокомпьютеры

С-пептид. Часть III.

С-пептид. Часть II

С-пептид. Часть I.

Инсулин. Часть II.

Инсулин. Часть I.

Атипичная пневмония. Часть II.

Атипичная пневмония. Часть I.

Геносистематика - что это такое Часть 2.

ДНК или РНК: кто более матери-Природе ценен?

Будущее коммерческого внедрения генетически модифицированных организмов в странах европейского союза

Простая модель реакции организма на внешние воздействия

Некоторые современные подходы к терапии болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера. Молекулярно-биологический аспект. Часть II

Болезнь Альцгеймера. Молекулярно-биологический аспект. Часть I

Болезнь Альцгеймера. От описания симптомов - к молекулярным механизмам.

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 5

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 3

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 2

Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA). Часть 1

«Страшная» еда

Эглин

Почему философия не удовлетворяет биолога?

Инвестиционная привлекательность Российского рынка биоинформатики и биотехнологий

Геносистематика - что это такое.

Эндотоксины Bacillus thuringiensis

Диабет. (часть II)

Вешенка и человек

Диабет. (часть I)

Почему ограничены размеры бактериальной колонии?

Функциональная роль остеопонтина в развитии и реконструкции костной ткани.

Структура и некоторые свойства белка остеопонтина.

Проблемы инвестирования в биотехнологические разработки для сельского хозяйства.

Роль метилирования ДНК в канцерогенезе.

Жизнь и смерть овечки Долли

Дню борьбы с проказой посвящается...

Бактерии, приносящие миллиард.

Дню борьбы со СПИДом - достойные проводы!

Современная лаборатория молекулярной биологии.

Интервью с вампирчиком.


Наши статьи


Болезнь Альцгеймера. От описания симптомов - к молекулярным механизмам.

Находясь на пике своего процветания промышленно развитый мир столкнулся с новым "вызовом времени" в виде нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера (БА). В развитых странах постепенно увеличивается средняя продолжительность жизни, а с возрастом возрастает и вероятность развития патологии. Считается, что после 85 лет риск достигает 50%. Только в США насчитывается до миллиона людей, страдающих БА. Среди больных такие общественно значимые фигуры, как бывший президент США Рональд Рейган, известная писательница Айрис Мердок и лауреат Нобелевской премии по физике 2002 года 87-летний Раймонд Дэйвис.

Такой большой контингент страдающих деградацией личности, патологической забывчивостью и неспособных обслуживать себя людей накладывает тяжкое бремя на социальные службы и систему здравоохранения развитых стран. Большая социальная значимость БА стимулирует научные исследования, направленные на раскрытие тайн этого коварной болезни.

Современные аспекты этого нейродегенеративного заболевания включают как генетические, так и "приобретенные" характеристики, что, по мнению некоторых исследователей, сближают его с такими патологиями как прионные болезни и паркинсонизм. По характеру своего развития БА сходна со СПИДом, поскольку прогрессирует медленно, но неотвратимо. Как и при инфицировании ВИЧ, болезнь Альцгеймера ведет к "отключению" важнейшего органа и расстройству ряда функции человеческого организма.

Исторически Алоиз Альцгеймер, ученик Р.Вирхова, выделил состояние, получившее затем его имя, как "пресенильная деменция", тем самым, отделив его от деменции сенильной, то есть старческого слабоумия, маразма. Оно и понятно, если учесть, что болезнью Альцгеймера люди заболевают, начиная с 50 лет (есть и весьма агрессивные формы заболевания с ранним началом в 20-30 лет).

В ходе многочисленных исследований, связанных с бурным прогрессом в области геномики человека в 90-е годы прошлого века было выделено несколько сцепленных генов, что позволило конкретизировать механизмы возникновения и патогенеза заболевания. В частности удалось исправить ошибку Р. Вирхова, который неверно определил химическую природу главного компонента знаменитых бляшек Альцгеймера в мозгу пациентов. Основываясь на слоистой структуре бляшек под микроскопом, он заявил, что они похожи на отложения-депозиты крахмала. В результате чего возник термин "амилоид", или крахмалоподобный. Уже относительно давно белковая, то есть протеиновая природа бляшек установлена, но, тем не менее, авторитет Р. Вирхова не позволяет исправить историческую погрешность.

Еще одной причиной возросшего интереса исследователей к БА является бурное развитие нейроимиджинговых систем неинвазивного исследования мозга. Это и компьютерный томограф, получивший самое широкое распространение, и позитрон-эмиссионная томография (ПЭТ), а также "обретение" самого последнего времени "функциональный" ядерно-магнитный резонанс (фЯМР).

Но все же, скорее всего БА не вышла бы на передовой фронт общественного интереса, если бы не появление возможностей терапевтического лечения пациентов, о чем активно заговорили в самое последнее время. Здесь опять же прослеживается определенная параллель между БА и СПИДом, а также опухолевыми заболеваниями. Десятилетия качественных исследований в двух последних областях в конечном итоге привели к созданию лекарств и клеточных методов борьбы.

Пока такой количественный прогресс не наблюдается в области лечения БА, однако, понимание истинных патогенетических механизмов дало возможность фармакологам более нацелено искать лекарственные средства, призванные подавить активность некоторых протеиназ, действие которых и приводит к образованию амилоида и его бляшек. Задача тем более облегчается, поскольку за прошедшее десятилетие борьбы со ВИЧ накоплен большой опыт в создании ингибиторов вирусной протеазы. И определенный прогресс, имеющийся если не в лечении, то хотя бы сдерживании развития СПИДа, связан именно с антивирусным "коктейлем", в состав которого входит и препарат для блокирования функции этого вирусного фермента.

С момента первого описания Альцгеймером своей нозологической единицы прошел уже почти целый век. В начале прошлого века медики стремились выделить конкретные болезни и синдромы, что позволяло ставить конкретный диагноз. Это стремление привело к тому, что появилось до 10 тысяч разных диагнозов, или нозологических единиц (от греческого "ноз" - знание).

И вот сегодня мы являемся свидетелей обратного процесса, когда возникает тенденция объединения различных и вроде бы ранее не связанных друг с другом заболеваний на единой молекулярной базе. В связи с этим на первый план выходит проблема неправильного образования - "складывания" протеинов, обретающих при этом аберрантную конформацию.

Нарушения при формировании белков приводит к тому, что они становятся цитотоксическими (применительно к мозгу и его нервным клеткам-нейронам нейротоксическими). В настоящее время установлено существование ряда амилоидозов, включая БА, при которых аберрантные пептиды выпадают в виде фибрилл и бляшек. Их токсическое воздействие приводит к паркинсонизму и диабету II типа, семейной форме бессонницы и болезни Крейцфельдта-Якоба как в ее классическом варианте, так и в виде человеческого "гомолога" болезни бешеных коров. Практически в течение целого века именно в таких структурах (знаменитых бляшках Альцгеймера) видели основную причину развития БА.

Однако разработка новых технических средств исследования мозга, а также более внимательное отношение невропатологов к самым ранним стадиям развития заболевания позволили доказать, что нейрологические нарушения начинаются задолго до формирования бляшек.

Никто не отрицает, что самым ранним клиническим проявлением БА является нарушение памяти. Причем если поначалу "провалы" малозаметны - все забывают ключи от машины или квартиры, - то затем с прогрессом БА - люди начинают забывать для чего те или иные ключи. Поскольку ныне память "локализуют" в нейронах гиппокампа (то есть - извилины морского коня) на основании височной (темпоральной) доли мозга, - то основное внимание исследователей привлечено к синапсам именно этих конкретных нервных клеток.

Синапс представляет собой "контакт" двух нервных клеток (нейронов). Само греческое слово переводится как соединение, которое может быть как между отростками нейронов, так и между отростком и телом нервной клетки. Но, так или иначе, синапс характеризуется односторонней проводимостью - как и сам нейрон.

Нервная клетка собирает информацию примерно с 10 тысяч приходящих "вводов", перерабатывает ее в своем теле и посылает результирующий сигнал-импульс по единственному аксону - "выходу". Электрические импульсы, проходящие по нейрональной мембране, необходимы для "нейротрафика" различных веществ белковой и катехоламиновой природы (среди них и нейротрансмиттеры, или медиаторы). Среди наиболее известных нейротрансмиттеров можно перечислить допамин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), ацетилхолин и адреналин.

Транспорт веществ по нейрону осуществляется по микротрубочкам, которые на концах аксонов - терминалах - "отшнуровывают" микропузырьки, или везикулы. При прохождении импульса мембраны везикул сливаются с пресинаптической мембраной, то есть оболочкой отростка клетки, пришедшего к синапсу. Содержимое пузырьков при "разряде" импульса выделяется в синаптическую щель, в результате чего молекулы медиаторов оказываются в контакте с другой нервной клеткой (постсинаптической). Контакт с постсинаптической мембраной осуществляется в виде связывания нейротрансмиттера с его специфическими рецепторами, представляющими собой интегрированные в постсинаптической мембране белки, довольно часто являющиеся одновременно и ионными каналами.

Нарушение сложных молекулярных взаимоотношений в синапсе ведет к изменению функционирования мембранных и везикулярных белков, что сказывается на процессах запоминания. Именно эти процессы и нарушаются в первую очередь при развитии болезни Альцгеймера. Происходит это в результате накопления различных форм амилоида (А-бета), который накапливается в моно- и олигомерных формах, растворимом и нерастворимом виде.

Помимо гиппокампа в процесс вовлекаются также такие отделы коры как лимбическая и ассоциативная, что приводит к нарушению когнитивной способности мозга (распознавания), рассудочной деятельности, абстрактного мышления и языка. В самом начале заболевания выделено минимальное поражение когниции (признак обозначен MCI).

Если еще недавно обращали внимание на поражение тел нейронов, то сейчас основное внимание сконцентрировано, особенно при MCI, на синапсах. С этой целью созданы мышиные модели БА, которые при всей своей неполноте все же позволяют выделить начальные функциональные изменения на фоне структурного "благополучия". Следует отметить, что с возрастом гидрофобный амилоид А-бета накапливается в наномолярных количествах и в здоровом мозгу. Вполне возможно, что именно это явление обуславливает постепенное снижение памяти, которое отмечается у всех людей, начиная с 20-23 лет.

Уже через 2-4 года с момента установления диагноза отмечается уменьшения размеров коры лобной и височной доли, а также снижение плотности синапсов, видимое под электронным микроскопом (подсчет числа синапсов показал, что уменьшение составляет 15-35%). Иммуногистохимия позволила проследить и снижение количества синаптофизина - важного белка, который формирует стенку синаптических везикул. Количество белка снижается на 25% уже при MCI и коррелирует с когнитивным дефицитом, возникающим в результате поражения гиппокампа и ассоциативной коры.

Появление мышиных трансгенных моделей, а также микроэлектродной техники, позволяющей изучать отдельные мембранные каналы сделали возможным детализировать исследования тех воздействий, которые оказывает А-бета амилоид на синапс. Перенос гена АРР (белок-предшественник А-бета амилоида) приводит к снижению плотности контакта клеточных терминалей с синаптофизином и MAP - белком, ассоциированным с микротрубочками. Это снижение может достигать 30% по сравнению с контролями уже к 2-3 месяцу жизни животных (к наступлению половозрелости у мышей).

Снижение уровня накопления синаптических белков происходит задолго до формирования бляшек. При этом уменьшение уровней физиологических белков в нейрональных терминалях коррелирует с концентрацией амилоида в коре, а не с количеством бляшек и АРР. К 2-4 месяцам жизни трансгенных мышей происходит и снижение плотности синапсов. Это происходит на фоне повышения уровня растворимого А-бета, но до отложения бляшек. Характерно, что та же корреляция когнитивного дефицита с уровнем амилоида в коре наблюдается и у больных БА, особенно концентрацией растворимого А-бета, которая определяет и степень уменьшения плотности синапсов. При этом оба патологических процесса в значительно меньшей степени коррелируют с количеством бляшек в мозгу пациентов.

Заключая первую статью этой серии необходимо подчеркнуть, что научные сообщества развитых стран уделяют много внимания изучению различных аспектов болезни Альцгеймера. Ресурсы, направляемые в эту область, уже принесли весомые научные результаты. Несомненно, что понимание молекулярных основ БА позволит разработать эффективные средства, по крайней мере, сдерживания прогресса заболевания, а также способно привести к прорыву в исследовании других протеиновых патологий. Однако рассмотрение этих вопросов будет предметом следующих публикаций.

Автор статьи: Кандидат биологических наук И.Э. Лалаянц

обсудить на форуме>



При написании статьи использовались материалы:
  1. Helmuth L. Long-Awaited Technique Spots Alzheimer's Toxin // Science 2002 № 5582: 752-753.
  2. Selkoe J. D. Alzheimer's Disease Is a Synaptic Failure // Science 2002 № 5594: 789-791.
  3. Dobson C. M. Protein-misfolding diseases: Getting out of shape // Nature 2002, № 6899, P : 729 – 732.


Rusbiotech™
Copyright © 2000-2003 Rusbiotech
designed by Интерруссофт © 2003